A pesar de los mejorados accesos al diagnóstico genético, la capacidad para diagnosticar ataxias hereditarias todavía no es suficiente, especialmente en casos de ataxia de inicio tardío. Por ello, un gran número de individuos afectados permanecen sin diagnóstico. El genoma humano fue secuenciado por primera vez en 2003 mediante el uso de la tecnología de secuenciación corta, lo cual permitió la decodificación de la mayoría del genoma humano. Sin embargo, no fue hasta la última mitad de la década que la tecnología de secuenciación de lectura larga completó las piezas faltantes del genoma humano. Ahora, los científicos son capaces de explorar nuevas regiones documentadas del genoma humano en busca de discrepancias en una población afectada frente a una población control.

Para los cazadores de genes de ataxia, los avances en la secuenciación de lectura larga han brindado muchos descubrimientos en las ataxias cerebelosas de inicio tardío que se habían resistido al diagnóstico molecular. Rafehi et al. 2022 y Pellerin et al. 2022 han usado la secuenciación de lectura larga para dilucidar ataxias cerebelosas de inicio tardío sin diagnóstico. Ambos equipos de investigación encontraron una expansión de repeticiones (>300 repeticiones GAA) en la secuencia intrónica del factor de crecimiento de fibroblastos 14 (FGF14). Entre estos dos trabajos, se encontraron expansiones de repeticiones en el gen FGF14 en más de 200 pacientes de cohortes de pacientes con ataxia cerebelosa de inicio tardío, definiendo un nuevo subtipo denominado como SCA27B.

Curiosamente, un tipo diferente de mutación en FGF14 fue previamente reportado como la causa de la SCA27A. La SCA27A es una ataxia de herencia dominante que se presenta con nistagmo, dificultades en la marcha, y temblor. En algunos raros casos, puede también existir un retraso en el desarrollo intelectual. Se considera que la SCA27A es causada por una pérdida de la proteína FGF14 en regiones del cerebro que regulan el movimiento. Previos estudios en un modelo de ratón que carecía de Fgf14 revelaron una pérdida de neuronas de Purkinje, la célula motora fundamental en el cerebelo. Es necesario mencionar que estos ratones exhibieron circuitos neuronales deteriorados, y se sugiere que FGF14 juega un rol en el transporte y el ensamblaje adecuado de los canales de iones. En pacientes con SCA27B, Pellerin et al. describieron una similar pérdida de la proteína FGF14 en tejidos postmortem del cerebro de pacientes con SCA27B y en un modelo de cultivo de células neuronales iPSC. Si una expansión de repeticiones en FGF14 resulta en un desorden similar del circuito, todavía no está claro, pero los canales de iones podrían ser una diana deseable para intervención, así como en otras SCAs.

Sin embargo, a pesar de afectar al mismo gen, existen diferencias sutiles entre los síntomas de la SCA27A y la SCA27B. Todos los pacientes descritos en los dos artículos de SCA27B tuvieron una presentación clínica bastante similar: nistagmo vertical hacia abajo (o “rebote” de los ojos) seguido por disminución de la coordinación. Los síntomas de la SCA27B típicamente empiezan después de los 50 años. En todos los casos, los pacientes mostraron progresión irreversible de sus síntomas. En el estudio realizado por Rafehi y colegas, la edad a la que los pacientes experimentaron los primeros síntomas disminuyó a medida que aumentaban el número de repeticiones (aproximadamente 1 año por cada 10 repeticiones por encima de las 250). Esto significa que cuanta más repeticiones posee un individuo, más joven empezará a manifestar problemas de equilibrio.

Otros síntomas de la SCA27B que fueron descritos por los investigadores incluyen rigidez muscular, mareos, temblores y daño en los nervios. Un paciente incluso tenía parkinsonismo. Si bien los detalles aún no están claros, las variaciones en el tamaño de repeticiones probablemente conducen a la heterogeneidad clínica -en palabras más simples, a una distinta combinación de síntomas. Por ejemplo, entre generaciones existen varios casos en los que la descendencia presentan síntomas significativamente menos o más severos. Esto podría deberse a la contracción (cuando la transmite el padre) o expansión (cuando la transmite la madre) de la secuencia de repeticiones, respectivamente.

La prevalencia de SCA a nivel mundial ha sido aproximadamente 1-5 por cada 100,000 personas, siendo la SCA3 la más común. Los dos trabajos de SCA27B sugieren que la SCA27B podría ser incluso más frecuente en la población. Por ejemplo, Pellerin y colegas encontraron que la prevalencia de la expansión de repeticiones de FGF14 en cohortes de ataxia cerebelosas de inicio tardío fue:

• 61% en la cohorte Franco-Canadiense (40/66 pacientes)
• 18% en la cohorte Alemana (42/228 pacientes)
• 15% en la cohorte Australiana (3/20 pacientes)
• 10% en la cohorte India (3/31 pacientes)

A medida que más pacientes sean diagnosticados, la frecuencia real se esclarecerá, posiblemente sobrepasando a la SCA3.

Como ya es conocido entre los redactores de SCAsource, actualmente no existe alguna medicación para la ataxia espinocerebelosa aprobada por la FDA, aunque varios estudios en curso están dedicados a cumplir esta meta. En el trabajo de Pellerin y colegas, se describe una respuesta parcial por algunos pacientes con SCA27B a la 4-aminopiridina, un conocido bloqueador de canales de potasio que usualmente es utilizado para el tratamiento de nistagmo vertical hacia abajo. Este hallazgo es de gran interés, no solo porque la 4-aminopiridina está clínicamente disponible actualmente, sino porque sugiere que los problemas basados en el circuito observados en la SCA27A (véase arriba) pueden contribuir similarmente a la SCA27B.

El descubrimiento de la SCA27B significa un cambio radical en nuestro enfoque y estudio de ataxias hereditarias. Primero, un gran número de pacientes sin diagnóstico ahora podrán obtener una explicación. Segundo, la alta prevalencia propuesta asegurará que los recursos significativos sean dedicados a la ciencia básica e investigación clínica de la enfermedad. Tercero, el descubrimiento de una expansión intrónica de repeticiones que conduce a una herencia dominante autosómica nos obliga a considerar causas genéticas no tan estudiadas en enfermedades.

Es probable que el futuro de la SCA27B sea dinámico y estimulante. Si bien los dos trabajos resumidos aquí establecen algunos fundamentos básicos, aún quedan numerosas interrogantes por resolver. Lo más importante son la prevalencia clínica y la capacidad de diagnosticar a los misteriosos pacientes restantes. Actualmente, la prueba de expansión de repeticiones para FGF14 está solo disponible para investigación. El desarrollo de una prueba de laboratorio que cumpla con las regulaciones del gobierno para su uso clínico es una alta prioridad.

El descubrimiento y desarrollo de intervenciones terapéuticas requerirá sistema de modelos y una mejor comprensión de las bases biológicas de la enfermedad. Los modelos de ratón y los modelos de células madre derivados de pacientes que utilizan neuronas y organoides, serán prioridades para investigaciones en ciencias básicas.

No obstante, no existe sistema de modelo mejor que el paciente humano. Entender la trayectoria clínica de estos pacientes a medida que entramos en una fase de preparación para ensayos clínicas para varias SCAs es crítica. El desarrollo de estudios longitudinales de historia natural sobre la SCA27B será vital para preparar a los pacientes para futuras intervenciones. Las donaciones de cerebros para futuras comparaciones de modelos basados en placas Petri con aquellos afectados con la enfermedad real son un recurso invaluable tanto para investigadores clínicos y científicos. El esfuerzo combinado de pacientes, cuidadores, clínicos, e investigadores permitirá el avance de nuestra compresión, y con optimismo, nuestra capacidad para tratar esta nueva enfermedad.