Escrito por Dr Hannah Shorrock
Editado por Larissa Nitschke
Traducido por Ismael Araujo-Aliaga
Interrupciones en las repeticiones en SCA10 influyen en la estabilidad del tramo repetido y están asociadas con ataques epilépticos
Múltiples ataxias espinocerebelosas (SCAs) son causadas por mutaciones de expansión de repeticiones, pero en algunos casos, estas expansiones se encuentran interrumpidas. La presencia de interrupciones en las repeticiones puede influir en los síntomas de la enfermedad y en el comportamiento de la expansión de repeticiones. Este es el caso de SCA10. Algunos pacientes con SCA10 presentan una serie de interrupciones en las repeticiones, los cuales son referidas como un motivo de interrupción de repeticiones ATTCT. En pacientes SCA10 con este motivo de interrupción, el Dr. Ashizawa y su equipo encontró un mayor riesgo en desarrollar ataques epilépticos e identificaron que las interrupciones influyen a la estabilidad local de la expansión.
Interrupciones pequeñas en el gen ATXN10 pueden afectar la probabilidad de que los pacientes SCA10 desarrollen ataques epilépticos.
SCA10 es una ataxia de herencia dominante causada por una expansión de repeticiones ATTCT en el gen de la Ataxina 10 (ATXN10). Los individuos no afectados usualmente tienen 9-32 repeticiones ATTCT, mientras que los pacientes SCA10 tienen una expansión de hasta 4500 repeticiones. Los pacientes SCA10 sufren de ataxia cerebelosa, pero algunos presentan síntomas adicionales, incluyendo ataques epilépticos. El Dr. Ashizawa y su equipo se interesaron en por qué algunos pacientes con SCA10 sufren de ataques epilépticos, pero otros no.
Inicialmente, dicho grupo investigó si el tamaño de la expansión de repeticiones en ATXN10 se correlacionaba con los ataques epilépticos. Se encontró diferencia en el tamaño de la expansión entre 37 pacientes SCA10 que desarrollaron epilepsia y 51 que no. Esto evidencia que el tamaño de las repeticiones no influye en el desarrollo de ataques epilépticos en pacientes SCA10.
Los pacientes SCA10 con interrupciones tienen un mayor riesgo de epilepsia
Después, dicho grupo se interesó en saber si las interrupciones en las repeticiones estaban asociadas con la epilepsia en SCA10. En algunos pacientes con SCA10, la expansión de repeticiones en ATXN10 contiene un patrón complicado de interrupciones que consiste en tramos de repeticiones ATTCT con interrupciones de ATTTTCT y ATATTCT previo a un tramo de repeticiones ATTCT. Si el tramo de repeticiones contiene estas interrupciones, se clasifica como positivo para el motivo de interrupción de repeticiones ATTCT.
Se encontró que, del total de 43 pacientes SCA10 que desarrollaron epilepsia, 23 presentaron el motivo de interrupción; sin embargo, del total de 78 pacientes SCA10 que no desarrollaron epilepsia, solo 12 presentaron la interrupción. Al considerar un distinto enfoque de los datos, el grupo encontró que la mayoría de los pacientes que presentan el motivo de interrupción de repeticiones ATTCT, o desarrollaron epilepsia o tuvieron un familiar de primer grado con SCA10 y ataques epilépticos. Ambas relaciones fueron estadísticamente significativas. Esto demuestra que los pacientes SCA10 que presentan un motivo de interrupción en ATTCT tienen un mayor riesgo de generar epilepsia. Ellos son más propensos de tener una historia familiar de SCA10 con ataques epilépticos.
Las interrupciones incrementan la estabilidad de la región en la que se encuentran, pero no en el gen completo
Las repeticiones en SCA10 pueden ser altamente variables en tamaño entre generaciones, lo que significa que el tamaño puede fácilmente cambiar entre una generación y la siguiente. Por esta razón, el Dr. Ashizawa y su equipo estaban interesados en saber si el motivo de interrupción en las repeticiones ATTCT cambia de una generación a la siguiente. En los pacientes positivos para interrupciones en ATTCT, el grupo se enfocó en el tamaño de las repeticiones ATTCT entre las interrupciones ATTTTCT y ATATTCT. Se encontró que, en las 13 transmisiones de expansiones positivas para ATCCT de madre a hijo, los tramos de repeticiones ATTCT entre las interrupciones se mantuvieron del mismo tamaño. De manera similar, en nueve de 11 transmisiones paternales, no se encontró algún cambio en el número de repeticiones ATTCT entre las interrupciones, y solo pequeños cambios en las otras dos transmisiones paternales. Mientras que los pequeños cambios en tamaño fueron detectados dentro de la región interrumpida, el tamaño total de la expansión de repeticiones frecuentemente cambió de 100 a más repeticiones de una generación a la siguiente. A partir de esto, se concluyó que las interrupciones previenen cambios en el tamaño de las repeticiones en la región de la expansión donde se encuentran. Sin embargo, las interrupciones no previenen cambios en el tamaño de las repeticiones a lo largo de toda la expansión en ATXN10.
¿De dónde provienen estas interrupciones?
Finalmente, debido a que se piensa que la expansión de repeticiones de SCA10 tendría único origen, el grupo investigó si es probable que el motivo de interrupción tenga un único origen dentro de la población SCA10. Basándose en la tasa de cambios en el número de repeticiones ATTCT entre interrupciones y el número de diferentes estructuras de interrupción reportadas en este estudio, se estimó que el tiempo mínimo hasta el ancestro común más reciente del motivo de interrupción fue de hace 775 años. Según este modelo, después que se originó el motivo de interrupción en ATTCT en un individuo al menos hace 775 años, a través de las generaciones, este fue transmitido a cada individuo positivo para el motivo de interrupción.
Para clasificar a los individuos como positivo o negativo para interrupciones en ATTCT, y contar el número de repeticiones ATTCT entre las interrupciones ATTTTCT y ATATTCT, el grupo utilizó una técnica denominada reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Utilizando esta técnica, si un paciente SCA10 fuera positivo para interrupciones en ATTCT, múltiples copias de la región de la expansión en ATXN10 entre el inicio de dicha expansión y el tramo de repeticiones ATTCT serían generadas y visualizadas. Si un paciente SCA10 fuera negativo para interrupciones en ATTCT, la PCR no generaría múltiples copias de esta región, y el ensayo brindaría un resultado negativo.
Esto permite a los investigadores clasificar pacientes SCA10 como positivos o negativos para interrupciones en ATTCT. Para los pacientes positivos, esta región de repeticiones fue secuenciada para permitir el conteo del número de repeticiones ATTCT entre interrupciones. Al presenciar estas características genéticas en familias con múltiples generaciones afectadas por SCA10, el grupo fue capaz de estudio cómo el motivo de interrupción en ATTCT influye los síntomas de la enfermedad y el tamaño local de las repeticiones a través de las generaciones.
Aprender de SCA10 puede enseñarnos sobre otras enfermedades
Si bien se necesita más investigaciones para entender el mecanismo patogénico de cómo el motivo de interrupción influye en la presentación de la enfermedad en SCA10, los estudios realizados aquí amplían nuestra comprensión del rol de interrupciones en las enfermedades por expansión de repeticiones en el contexto más amplio.
La presencia de las interrupciones en repeticiones y sus efectos en los síntomas de las enfermedades y la estabilidad de la expansión no es exclusiva de SCA10, de entre todas las ataxias espinocerebelosas. Tanto en SCA1 como SCA2, se ha demostrado que la presencia de interrupciones en tramos de repeticiones no expandidos previene su expansión al rango que causaría la enfermedad. Cuando estas interrupciones se encuentran en alelos expandidos en SCA2, se han asociado con diferencias en la presentación de la enfermedad, lo que incluye una edad de inicio más tardía. Las asociaciones entre la presencia de interrupciones en repeticiones y la presentación de la enfermedad han sido reportadas en otras enfermedades por expansión de repeticiones, como distrofia miotónica y la enfermedad de Huntington. Debido a que las interrupciones en repeticiones están presentes en varias enfermedades por expansión de repeticiones, estudios como los realizados por el Dr. Ashizawa, pueden ayudar a incrementar nuestra comprensión del efecto de las interrupciones en repeticiones sobre la variabilidad de la enfermedad en muchas enfermedades.
Términos clave
Interrupción de repeticiones: Cambio en la secuencia de la expansión de repeticiones dentro del tramo de repeticiones. Por ejemplo, el siguiente tramo de repeticiones corresponde a una expansión de repeticiones CAG que contiene una interrupción CAA: CAG CAG CAG CAG CAG CAA CAG CAG CAG.
Declaración de conflicto de interés
El autor y el editor declaran no tener ningún conflicto de interés.
Citación de artículos revisados
Landrian I, McFarland KN, Liu J, Mulligan CJ, Rasmussen A, Ashizawa T (2017). Inheritance patterns of ATCCT repeat interruptions in spinocerebellar ataxia type 10 (SCA10) expansions. PLoS One 12: e0175958 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0175958
McFarland KN, Liu J, Landrian I, Zeng D, Raskin S, Moscovich M, Gatto EM, Ochoa A, Teive HA, Rasmussen A, Ashizawa T (2014) Repeat interruptions in spinocerebellar ataxia type 10 expansions are strongly associated with epileptic seizures. Neurogenetics 15: 59-64. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4038098/
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