O presente artigo questionou se o volume de áreas específicas do cérebro pode ser usado como biomarcador na ataxia espinocerebelar do tipo 3 (SCA3). Para atingir esse propósito, eles analisaram imagens cerebrais de 210 pacientes de SCA3 sintomáticos, 48 pacientes de SCA3 no estágio pré-ataxia, e 63 indivíduos como grupo controle (sem SCA3). A designação de ataxia ou pré-ataxia foi feita com uso da pontuação SARA. Indivíduos no estágio pré-ataxia tiveram uma pontuação menor que 3, enquanto pacientes sintomáticos tiveram uma pontuação maior ou igual a 3. As imagens foram obtidas por ressonância magnética (em inglês, magnetic resonance imaging (MRI)). Foram obtidas imagens de 122 regiões distintas do cérebro, abrangendo o cérebro por completo e a região superior da medula espinhal.

A média de idade dos grupos analisados foi de 46 anos no grupo de pacientes sintomáticos, 38 anos entre os pacientes do grupo pré-ataxia, e 43 anos no grupo controle. É importante ressaltar que para cada indivíduo foi feita apenas uma ressonância magnética. Isso significa que as comparações feitas no estudo são entre indivíduos, e não em um mesmo indivíduo ao longo do tempo. Isso é importante porque significa que os resultados listados abaixo são uma representação das mudanças cerebrais em uma população que carrega a mutação para SCA3, e não uma representação do que ocorre em um indivíduo ao longo do tempo, mas são muito semelhantes ao que pode ser medido durante um estudo clínico.

As mudanças no volume cerebral foram comparadas em três maneiras diferentes para cada região cerebral. Primeiro, eles mostraram que o grupo de pacientes sintomáticos apresentava redução do volume cerebral no cerebelo, tronco cerebral, corpo estriado e medula espinhal, quando comparados com o grupo controle. Esse dado é consistente com as observações obtidas em estudos após a morte, em que foram analisados cérebros de pacientes com SCA3.

No entanto, o que torna esses dados ainda mais interessantes são as outras duas comparações entre indivíduos em estágio pré-ataxia com indivíduos sintomáticos e grupo controle. Um subconjunto das regiões cerebrais, incluindo medula espinhal, tronco cerebral e regiões anteriores do cerebelo, apresentou-se muito menor nos pacientes de SCA3 sintomáticos quando comparados ao grupo pré-ataxia. Isso sugere que essas áreas têm uma maior perda de volume com o desenvolvimento dos sintomas. Sendo verdade, essas podem ser áreas chave para observação ao longo do tempo em um indivíduo com SCA3.

Finalmente, os autores descobriram que a medula espinhal e a ponte cerebral têm uma redução significativa do volume no grupo pré-ataxia quando comparado ao grupo controle. Esses resultados podem indicar áreas que sirvam como biomarcadores mesmo antes de os sintomas começarem a surgir em portadores de mutação para SCA3.

Notavelmente, as regiões alteradas no grupo pré-ataxia também se apresentaram alteradas no grupo sintomático, quando comparados ao grupo controle (em ambos os casos). A ausência de perda significativa de volume na parte posterior do cerebelo e corpo estriado em indivíduos do grupo pré-ataxia pode indicar que algumas áreas cerebrais se degeneram em momentos diferentes na SCA3. Também é possível que as mudanças no volume ocorram mais lentamente nessas áreas em comparação a outras áreas cerebrais. Isso resultaria em mudanças no volume tão pequenas que não seriam detectáveis em estudos que envolvem grandes grupos em vez da avaliação individual de pacientes ao longo do tempo.

Muitas regiões, incluindo o tronco cerebral e a medula espinhal, apareceram em todas as comparações descritas acima. Isso pode sugerir que essas áreas são alteradas durante o curso da SCA3. Para avaliar se o tamanho de determinada área do cérebro estava relacionado ao agravamento da SCA3, os autores traçaram uma linha do tempo, baseada na estimativa do início dos sintomas, para a perda relativa de volume nos grupos pré-ataxia e SCA3 sintomáticos em comparação com o grupo controle.

Para o grupo com ataxia, o tempo desde o início dos sintomas foi determinado através da história clínica. Para o grupo pré-ataxia, os autores utilizaram uma combinação da idade do indivíduo com o tamanho da repetição CAG (que é a mutação determinante para o desenvolvimento da SCA3) para prever o início dos sintomas. Eles descobriram que as áreas da ponte e do mesencéfalo tiveram um declínio mais acentuado nessa linha do tempo prevista. A linha do tempo abrangeu, aproximadamente, de 20 anos antes do início dos sintomas até 20 anos após o início dos sintomas. Sem acompanhar um mesmo indivíduo ao longo do tempo, não podemos dizer com certeza que essa redução no volume da área cerebral está acontecendo nos pacientes nesse período específico, mas a tendência observada no estudo é promissora.  

Além do mais, a perda relativa de volume nessas áreas se correlacionou com o tamanho da repetição CAG, idade e pontuação SARA. Todos esses são fatores conhecidamente associados ao início dos sintomas da SCA3 e à progressão da doença. Portanto, a perda de volume da ponte cerebral e do mesencéfalo ocorre de uma maneira que se correlaciona com outras medidas que são preditivas da progressão da SCA3 e, portanto, também podem ser ela própria indicativa dessa progressão.

No geral, esses dados sugerem que o tamanho de certas áreas do cérebro pode ser usado como biomarcador para pré-ataxia e para pacientes com SCA3 sintomático. Se os ensaios clínicos para SCA3 visam tratar os pacientes antes do início dos sintomas, o volume relativo da ponte cerebral pode ser útil nessas análises. Essa medida seria ainda mais poderosa com evidências de acompanhamento, onde essas alterações possam ser vistas em portadores da mutação para SCA3 à medida que eles passam de um estágio pré-ataxia para o estágio de ataxia.

Vale a pena notar que trabalhos recentes mostraram que o tamanho da ponte cerebral é uma medida preditiva valiosa em uma ataxia relacionada à SCA3, denominada SCA1 (Deelchand et al 2019). Isso pode sugerir que a ressonância magnética seja uma ferramenta valiosa para avaliar a progressão da doença em mais tipos de ataxia. Além disso, a ressonância magnética pode ser complementada por outros biomarcadores associados à neurodegeneração, para que sejam obtidas evidências ainda mais concretas em ensaios clínicos. Um exemplo desses biomarcadores são os níveis no plasma sanguíneo de uma proteína chamada “neurofilamento de cadeia leve” (em inglês neurofilament light chain (NfL)) que parece estar aumentada em várias SCAs e doença de Huntington (Coarelli et al 2021).