Écrit par Dr David Bushart, Édité par Dr Hayley McLoughlin, Traduction française par: L’Association Alatax, Publication initiale: 3 janvier 2020

Une stratégie de traitement nouvellement proposée pourrait être efficace contre plusieurs formes d’ataxie spinocérébelleuse et d’autres troubles associés aux répétitions CAG.

Lors de la réception d’un diagnostic initial d’ataxie spinocérébelleuse (SCA), un essaim de questions peut pénétrer dans l’esprit du patient. Bon nombre de ces questions porteront probablement sur la façon de gérer et de traiter leur maladie. Quels traitements sont actuellement disponibles pour traiter la SCA? Que puis-je faire pour réduire les symptômes? Le SCA a-t-il un remède, et sinon, les chercheurs sont-ils sur le point d’en trouver un ?

Les patients et les membres de la famille qui lisent SCASource peuvent être en mesure de répondre à certaines de ces questions.

Bien que les scientifiques soient conscients de certaines des causes génétiques sous-jacentes de la SCA et que les patients puissent grandement bénéficier de l’exercice et de la physiothérapie, il n’existe malheureusement aucune thérapie médicamenteuse actuelle qui puisse traiter efficacement ces maladies.

Cependant, c’est une période très excitante dans la recherche sur les SCA, car les chercheurs travaillent dur pour développer de nouvelles stratégies de traitement pour plusieurs des SCA les plus courants. Beaucoup de ces thérapies nouvellement proposées sont spécialisées pour traiter un sous-type génétique spécifique de SCA (par exemple SCA1, SCA3, etc.), ce qui permettrait à ces thérapies d’être très spécifiques. Cependant, ces efforts spécialisés soulèvent une autre question : serait-il possible de traiter différents types de SCA avec la même stratégie thérapeutique ?

C’est précisément ce que les chercheurs ont voulu déterminer dans une étude récente, rédigée par Eleni Kourkouta et ses collègues. Ce groupe de chercheurs a utilisé une technologie appelée oligonucléotides antisens (souvent en abrégé ASO, ou AON), pour se demander si un seul ASO pourrait être utilisé pour traiter plusieurs troubles neurologiques qui ont différentes causes sous-jacentes. Actuellement, la plupart des technologies ASO dépendent de notre capacité à cibler sélectivement des gènes spécifiques causant des maladies, ce qui permet à l’ASO de reconnaître et d’agir uniquement sur le gène spécifique qui cause l’ataxie. Une fois reconnus, ces ASO peuvent recruter des machines cellulaires qui abaissent les niveaux d’ARN du gène pathogène, limitant ainsi considérablement la quantité de protéines pathogènes produites (en savoir plus dans notre aperçu de l’ARN, qu’est-ce que l’ARN?). Cette stratégie a le potentiel d’être très efficace pour traiter les SCA associés à l’expansion de la polyglutamine (polyQ).

Cependant, le type de technologie ASO décrit ci-dessus n’est pas le seul moyen de réduire les niveaux des protéines pathogènes dans SCA. Dans cet article, Kourkouta et ses collègues utilisent un type différent d’ASO avec un mécanisme d’action différent, ce qui réduit également les niveaux de la protéine pathogène dans deux SCA différents.

Les auteurs ont précédemment développé un ASO connu sous le nom de « (CUG) 7 », qui s’est révélé efficace pour réduire efficacement les niveaux de protéine polyQ mutante dans les modèles murins de la maladie de Huntington, un trouble neurologique distinct qui est génétiquement très similaire au SCA. Fait intéressant, la conception de (CUG) 7 ne dépend pas de la machinerie cellulaire qui dégrade l’ARN pour empêcher l’expression des protéines polyQ, comme décrit ci-dessus. Les auteurs ont découvert que (CUG) 7 fonctionne selon un mécanisme différent, dans lequel (CUG) 7 se lie à la région spécifique de l’ARN qui contient la séquence codante polyQ et bloque physiquement la machinerie cellulaire qui permet à l’ARN d’être traduit en protéine.

Étant donné que les gènes responsables de la maladie dans polyQ SCA contiennent exactement le même code génétique que dans la maladie de Huntington, et puisque cette séquence est reconnue par (CUG) 7, les auteurs ont émis l’hypothèse que (CUG) 7 pourrait également être efficace pour améliorer le traitement de modèles murins de souris. SCA.

Afin de tester leur hypothèse, les auteurs ont étudié deux lignées cellulaires dérivées de patients, l’une d’un patient SCA3 et l’autre d’un patient SCA1. Ces lignées cellulaires contiennent les mêmes gènes à expansion polyQ qui provoquent respectivement SCA3 et SCA1 chez ces patients.

À ce titre, les chercheurs ont pu tester les effets cellulaires du traitement (CUG) 7 à la fois sur SCA3 et SCA1. Les auteurs ont découvert que dans les cellules SCA3, (CUG) 7 provoquait un phénomène connu sous le nom de «saut d’exon», dans lequel l’exon, ou séquence codant pour la protéine, de l’ARN qui contient la séquence polyQ expansée était passé par les machines de traduction des protéines cellulaires . Les auteurs ont proposé que le saut d’exon puisse limiter la production de protéines polyQ SCA3, un effet qui a été observé dans les cellules SCA3. À mesure que des niveaux plus élevés de (CUG) 7 étaient administrés à ces cellules, les niveaux de protéine Ataxin-3 sont devenus encore plus réduits. Fait intéressant, un phénomène similaire de saut d’exon a été observé dans les cellules SCA1, bien qu’à un niveau légèrement inférieur à celui des cellules SCA3.

Étant donné que (CUG) 7 pouvait cibler efficacement les séquences d’ARN qui provoquent SCA3 et SCA1 dans les lignées cellulaires, les auteurs ont souhaité déterminer si ce traitement pouvait être utilisé pour réduire efficacement les niveaux de protéines de la maladie polyQ dans les modèles murins de SCA.

Les auteurs ont injecté (CUG) 7 directement dans les ventricules du cerveau des souris SCA3 ou SCA1, une stratégie d’administration qui a été utilisée avec succès dans de nombreuses études précédentes pour administrer largement le médicament dans tout le cerveau. (CUG) 7 a été perfusé une fois par semaine, pendant six semaines, avant d’évaluer l’administration et l’efficacité du composé. Chez les souris SCA3, (CUG) 7 a été détecté dans tout le cerveau, y compris dans le tronc cérébral et le cervelet, qui sont deux régions cérébrales importantes à traiter dans SCA3. Les auteurs ont également constaté que la livraison de (CUG) 7 correspondait également à une réduction des niveaux de protéine Ataxin-3 expansée polyQ dans ces mêmes régions cérébrales. De même, dans un modèle murin de SCA1, (CUG) 7 a également été largement détecté dans tout le cerveau après la même méthode d’administration et a de nouveau entraîné une réduction des niveaux de protéine Ataxine-1 expansée polyQ. Dans l’ensemble, les auteurs ont montré que (CUG) 7 peut être en mesure de cibler efficacement la production des protéines à expansion polyQ qui provoquent SCA3 et SCA1, et peut être administré avec succès dans des modèles murins de SCA.

Les résultats de cette étude sont encourageants pour le développement de meilleurs outils pour traiter les SCA causés par l’expansion de polyQ. Cependant, il est important de noter qu’il reste encore beaucoup de travail à faire avant que le (CUG) 7 puisse être utilisé pour traiter le SCA humain et d’autres maladies, comme la maladie de Huntington. Bien que (CUG) 7 ne soit pas spécifique et puisse potentiellement être utilisé pour traiter plusieurs maladies différentes, cela signifie également qu’il a le potentiel d’avoir des effets hors cible. Dans les études futures, il sera important pour les auteurs de déterminer si (CUG) 7 a une préférence pour les séquences polyQ étendues qui causent la maladie, ou si d’autres gènes qui ont une plage de répétition CAG normale sont également ciblés et réduits par (CUG) 7 . De plus, bien que les auteurs s’attendent à ce que (CUG) 7 améliore également la fonction motrice chez les souris SCA3 et SCA1, cela n’a pas été évalué dans ces études et devra être effectué avant que (CUG) 7 ne soit développé en tant que thérapie humaine.

Dans l’ensemble, Kourkouta et ses collègues ont conçu une nouvelle stratégie thérapeutique intrigante pour traiter plusieurs SCA différents, ce qui ajoute à la masse croissante de preuves que de nouvelles stratégies de traitement pour SCA sont possibles. C’est une période passionnante pour la recherche en SCA et pour le développement de nouvelles thérapies qui pourront bientôt être utilisées pour traiter les patients.

Key Terms

Oligonucléotide antisens (ASO): Ces petites molécules se lient à l’ARN et empêchent la production de la protéine que l’ARN produit.

Polyglutamine (polyQ): Type de protéine qui contient une grande étendue d’acides aminés de glutamine, qui est génétiquement codée comme la séquence nucléotidique CAG. Plusieurs SCA sont provoqués par des séquences de glutamine expansées dans les protéines polyQ.

ARN: Acide ribonucléique. Cette molécule copie les informations codées dans les gènes (qui sont constitués d’ADN) et fonctionne comme un modèle de fabrication de protéines dans une cellule.

Traduction: Le processus après transcription où l’ARN est converti en une séquence protéique.

Déclaration de conflit d’intérêts

L’auteur et l’éditeur ne déclarent aucun conflit d’intérêts.

Citation D’Article

Kourkouta E, Weij R, Gonzalez-Barriga A, Mulder M, Verheul R, Bosgra S, Groenendaal B, Puolivali J, Toivanen J, van Deutekom JCT, Datson NA (2019) Suppression of mutant protein expression in SCA3 and SCA1 mice using a CAG repeat-targeting antisense oligonucleotide. Molecular Therapy: Nucleic Acids, Volume 17:601-614. https://doi.org/10.1016/j.omtn.2019.07.004