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Identificação de receptores de serotonina como alvos terapêuticos para SCA3

Escrito por Dr. Hannah K Shorrock
Editado por Dr. Hayley McLoughlin e traduzido para o português por Ana Carolina Martins.

Um modelo C. elegans de SCA3 ajuda a identificar o befiradol –  agonista do receptor de serotonina – como um potencial terapêutico para SCA3

Para haver avanços com relação a tratamentos para pacientes com ataxia, é importante entender quais vias celulares e moleculares são disfuncionais na doença. Assim pode-se então identificar alvos celulares ou moleculares específicos que são adequados para intervenção terapêutica. Em trabalhos anteriores, pesquisadores deste estudo observaram que o ajuste da sinalização serotoninérgica poderia ser usado como uma abordagem de tratamento na SCA3. Eles fizeram isso identificando dois medicamentos que têm como alvos diferentes combinações de receptores de serotonina. Quando usados em conjunto, esses dois medicamentos proporcionam benefício terapêutico em modelos de Caenorhabditis elegans (C. elegans) de SCA3. Este estudo nos aproxima das terapias para SCA3, identificando as partes da via de sinalização serotoninérgica mais adequadas para serem direcionadas para o desenvolvimento de novos medicamentos.

A equipe de pesquisadores já havia trabalhado com uma pequena molécula que tinha como alvo várias vias celulares. Isso incluiu muitos componentes da via de sinalização serotoninérgica. Neste estudo, o grupo quis identificar os aspectos dessa via de sinalização responsáveis pelo benefício terapêutico observado com esses tratamentos. Eles usaram um modelo animal de C. elegans de SCA3 no qual uma forma do gene causador de SCA3, o gene  ATXN3 – contendo 130 repetições CAG – é expressa em neurônios.

C. elegans
tem quatro receptores dentro da via de sinalização serotoninérgica que são muito semelhantes a quatro receptores em humanos. Isso os torna um ótimo modelo para explorar o potencial de tratamento de direcionar esses receptores. O modelo C. elegans mutante – que possui as repetições expandidas – se move menos e mais lentamente do que o C. elegans sem a expansão no gene ATXN3.

O grupo estudou o efeito de dois medicamentos direcionados a receptores envolvidos na via de sinalização serotoninérgica nesses defeitos de movimento. Eles descobriram que, na mesma concentração, o tratamento com tandospirona e befiradol por quatro dias melhorou o desempenho motor do C. elegans mutante. Isso ocorreu tanto para a velocidade quanto para a quantidade de movimento. É importante ressaltar que nenhuma das drogas afetou o desempenho motor de C. elegans sem a mutação no gene ATXN3. Isso indica que neste sistema modelo, o efeito dos tratamentos é específico para a presença da mutação de expansão repetida. Esta é uma qualidade desejável para qualquer estratégia terapêutica para uma doença de expansão repetida.

Imagens de microscopia de vermes C. elegans, um tipo de modelo animal usado para estudar ataxia. Foto usada sob licença por Heiti Paves/Shutterstock.com.

O que diferenciou a eficácia dos dois compostos foi a rapidez com que o befiradol resgatou o desempenho motor. Um tratamento curto de duas horas utilizando tandospirona não melhorou o desempenho motor para C. elegans mutante ATXN3. No entanto, um tratamento de duas horas com befiradol restaurou completamente o movimento do C. elegans mutante. Este efeito com o befiradol também não foi apenas um efeito de curto prazo. Um tratamento de duas horas com befiradol melhorou o desempenho motor por dois dias após a remoção do tratamento. No entanto, um tratamento mais longo com befiradol (quatro dias) não estendeu o resgate motor após a retirada do tratamento. Tanto no curto (tratamento de duas horas) quanto no longo (tratamento de quatro dias), o benefício motor terapêutico não foi mais observado três dias após a remoção do befiradol. Esses resultados sugerem duas coisas: Primeiro, que o befiradol e a tandospirona podem ter alvos celulares diferentes. Em segundo lugar, o tratamento curto versus longo com befiradol pode ter efeitos ligeiramente diferentes em seus alvos.

Em seguida, o grupo queria saber se essa melhora no desempenho motor era devido à redução do número de agregados de proteína ATXN3 mutante, pois esta é uma característica da doença SCA3. O grupo realizou estudos de imagem e contou o número de agregados de proteína ATXN3. Eles também mediram a área total de agregados de proteína ATXN3 no C. elegans mutante. Embora nem o tratamento curto nem o longo com tandospirona tenham reduzido o número ou a área dos agregados, o befiradol foi capaz de melhorar esses fenótipos. O tratamento curto de duas horas com befiradol reduziu o número de agregados. O tratamento mais longo de quatro dias reduziu a área total de agregados de proteína ATXN3. Isso ocorreu sem alterar os níveis globais da proteína ATXN3 no C. elegans. Isso é importante, pois indica que o tratamento com befiradol não afeta a proteína ATXN3 saudável. Portanto, não deve impedir o ATXN3 de desempenhar suas funções celulares normais.

O grupo queria identificar os receptores específicos dentro da via de sinalização serotoninérgica que são alvo de befiradol e tandospirona. Enquanto quatro receptores serotoninérgicos são conservados entre C. elegans e humanos, há pelo menos um receptor na via de sinalização serotoninérgica que é exclusivo do genoma de C. elegans. O grupo removeu geneticamente cada um desses receptores individualmente no C. elegans mutante. Para dois receptores, a remoção genética não influenciou a resposta do C. elegans mutante ao befiradol ou tandospirona. Isso indica que esses dois receptores não são visados pelos tratamentos.

Para outros dois receptores, não houve influência na resposta motora ao tratamento com befiradol. No entanto, para estes receptores, a remoção genética bloqueou completamente qualquer efeito do tratamento com tandospirona no fenótipo motor no C. elegans mutante. Esses receptores são equivalentes aos receptores humanos 5-HT6 e 5-HT7. O quinto receptor analisado pelo grupo teve um grande efeito no movimento do C. elegans mutante. Este receptor é equivalente ao receptor 5-HT1A humano. A remoção genética deste receptor melhorou o desempenho motor do C. elegans mutante enquanto o tratamento com befiradol ou tandospirona não melhorou ainda mais o desempenho motor. Isso mostra que ambos os tratamentos podem atuar por meio desse receptor. Juntos, este trabalho demonstra que o befiradol atua no equivalente do receptor 5-HT1A enquanto a tandospirona pode atuar nos receptores equivalentes 5-HT6, 5-HT7 e 5-HT1A em modelos C. elegans de SCA3.

Finalmente, o grupo queria entender se o befiradol interage diretamente com o equivalente do receptor 5-HT1A em C. elegans. Para isso, o grupo utilizou um composto que bloqueia diretamente o sítio de ligação do equivalente do receptor 5-HT1A. Ao combinar concentrações crescentes do ligante bloqueador com o tratamento com befiradol, o grupo confirmou que poderia prevenir a melhora induzida pelo befiradol no desempenho motor de maneira dose-dependente. Isto sugere que o befiradol atua diretamente no local de ligação do receptor 5-HT1A equivalente em C. elegans. Juntos, este trabalho mostra que os tratamentos seletivos para a ligação ao sítio de ligação do ligante do receptor 5-HT1A podem proporcionar benefícios terapêuticos para pacientes com SCA3.

A tandospirona foi usada anteriormente em um ensaio clínico de ataxia, onde demonstrou ser segura e bem tolerada. Durante as 3 a 4 semanas de tratamento, a tandospirona melhorou as escalas de classificação de ataxia para pacientes SCA3 e SCA6. Este efeito foi, no entanto, de curta duração. Após a remoção do tratamento com tandospirona, a melhora dos sintomas não estava mais presente.

Uma possível razão para isso é que a tandospirona tem vários alvos celulares, não apenas o receptor 5-HT1A, no entanto, ensaios clínicos mais longos ainda precisam ser realizados. Portanto, é possível que um agonista seletivo do receptor 5-HT1A possa ter maior benefício terapêutico para pacientes com SCA3. Em ensaios clínicos para outros distúrbios, incluindo polineuropatia diabética periférica dolorosa e distúrbios do movimento, o befiradol mostrou-se seguro e bem tolerado, mas ainda não foi estudado em pacientes com ataxia. Futuros estudos aprofundados usando modelos de camundongos serão o próximo passo para validar o uso de befiradol em SCA3, entender o papel do receptor 5-HT1A na melhora dos sintomas de SCA3 e, finalmente, partir para terapias direcionadas à via de sinalização serotoninérgica para a clínica.

Palavras-chave

Receptor: Receptores são estruturas especiais que podem receber e transduzir um sinal. Na biologia celular, eles são feitos de proteínas e localizados dentro da membrana celular. Quando um receptor se liga à sua molécula de sinal, ele é ativado, o que leva a efeitos a jusante. Quando o receptor não está ligado à sua molécula-sinal, ele é desativado.

Caenorhabditis elegant (C. elegans): Um tipo de animal muito pequeno semelhante a um verme chamado nematóides. C. elegans são organismos muito simples, mas podem ser usados para aprender sobre mais doenças em organismos mais complexos como os humanos. Para saber mais, confira nosso Snapshot em C. elegans.

Declaração de conflito de interesse

O autor e o editor declaram não haver conflito de interesse.

Citação do artigo revisado

Pereira-Sousa, J., Ferreira-Lomba, B., Bellver-Sanchis, A., Vilasboas-Campos, D., Fernandes, J. H., Costa, M. D., Varney, M. A., Newman-Tancredi, A., Maciel, P. & Teixeira-Castro, A. Identification of the 5-HT1A serotonin receptor as a novel therapeutic target in a C. elegans model of Machado-Joseph disease. Neurobiol Dis 152, 105278, doi:10.1016/j.nbd.2021.105278 (2021).

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