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Identificación de moléculas aprobadas por la FDA para tratar SCA6

Escrito por la Dra. Hannah Shorrock Editado por la Dra. Larissa Nitschke. Publicado inicialmente en el 7 de mayo de 2021. Traducción al español fueron hechas por FEDAES y Carlos Barba.

Pastor y sus colegas identifican pequeñas moléculas aprobadas por la FDA que reducen selectivamente la proteína tóxica expandida con poliglutamina en SCA6.

Apuntar selectivamente a los genes que causan enfermedades sin alterar las funciones celulares es esencial para el desarrollo exitoso de la terapia. En la ataxia espinocerebelosa tipo 6 (SCA6), lograr esta selectividad es particularmente complicado ya que el gen que causa la enfermedad produce dos proteínas que contienen un tracto de poliglutamina expandido. En este estudio, Pastor y sus colegas identificaron varias moléculas pequeñas aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) que reducen selectivamente los niveles de una de estas proteínas que contienen poliglutamina sin afectar los niveles de la otra proteína, que es esencial para la función normal del cerebro. Mediante el uso de medicamentos ya aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos Para tratar otras enfermedades, conocidas como medicamentos aprobados por la FDA, el equipo espera reducir el período de tiempo para el desarrollo de la terapia preclínica.

SCA6 es una ataxia autosómica dominante que causa un deterioro progresivo del movimiento y la coordinación. Esto se debe a la disfunción y muerte de las células cerebrales, incluidas las neuronas de Purkinje en el cerebelo . SCA6 es causada por una expansión de repetición CAG en el gen CACNA1A. CACNA1A codifica dos proteínas: la subunidad a1A, la principal subunidad formadora de poros del canal de iones de calcio dependiente de voltaje de tipo P / Q , así como un factor de transcripción llamado a1ACT.

La subunidad a1A es esencial para la vida. Su función se ve menos afectada por la presencia del tracto de poliglutamina expandido que la de a1ACT. El factor de transcripción, a1ACT, controla la expresión de varios genes implicados en el desarrollo de las células de Purkinje. La expresión de la proteína a1ACT que contiene un tracto de poliglutamina expandido en ratones causa atrofia y ataxia cerebelosa. Si bien la reducción de los niveles de la subunidad a1A puede tener poco efecto sobre la enfermedad de SCA6 pero afectar la función normal de las células cerebrales, la reducción de los niveles de a1ACT puede mejorar la enfermedad en SCA6. Por lo tanto, Pastor y sus colegas decidieron probar la hipótesis de que la reducción selectiva de los niveles de la proteína a1ACT sin afectar los niveles de la proteína a1A puede ser un enfoque terapéutico viable para SCA6.


Mediante el uso de medicamentos ya aprobados por la FDA, el equipo espera reducir el período de tiempo para el desarrollo de la terapia preclínica.  Foto utilizada bajo licencia por Wanchana Phuangwan / Shutterstock.com .

En este estudio, se analizaron alrededor de 1120 medicamentos aprobados por la FDA para determinar su capacidad para interferir con la producción de la proteína a1ACT. Las proteínas se producen en un proceso llamado traducción en el que el ARN se convierte en una secuencia de proteínas. Las proteínas a1A y a1ACT se producen mediante diferentes formas de traducción. La proteína a1A se produce mediante traducción normal. Sin embargo, la proteína a1ACT se produce mediante una forma especial de traducción que utiliza una maquinaria celular diferente. Este tipo especial de traducción se denomina traducción mediada por IRES. Al interferir con esta forma especial de traducción, el grupo buscó prevenir la producción de la proteína a1ACT tóxica que contiene el tracto de poliglutamina expandido sin afectar la producción de la proteína a1A.

Para examinar los medicamentos aprobados por la FDA, el grupo desarrolló un sistema para medir fácilmente los niveles de una proteína informadora luminiscente producida por traducción mediada por IRES , =. Esto se compararía con una proteína luminiscente diferente producida por traducción normal. Usando este sistema de selección, se encontró que diez fármacos interfieren con la traducción mediada por IRES sin afectar la traducción normal.

A continuación, estos diez fármacos se probaron en un sistema de cultivo celular en el que se expresaron tanto a1A como a1ACT. Se encontró que cuatro de estos medicamentos reducen los niveles de a1ACT sin afectar los niveles de proteína a1A. Estos medicamentos han sido aprobados previamente para su uso en diversas enfermedades. Esto incluye agentes de quimioterapia para la leucemia y el linfoma y medicamentos para suprimir los ritmos anormales del corazón. Debido a que estos medicamentos tienen usos tan diversos, será importante comprender cómo estos medicamentos reducen selectivamente los niveles de a1ACT en comparación con a1A si se van a usar para tratar SCA6.

Aún no está claro si estos fármacos rescatan a las células de los efectos tóxicos del tracto de poliglutamina en a1ACT y pueden mejorar los fenotipos de modelos animales de SCA6. En estudios anteriores, este grupo ha demostrado que los ARN pequeños llamados microARN pueden interferir selectivamente con la traducción de a1ACT. Un microARN específico redujo los niveles de a1ACT sin alterar los niveles de a1A. En un modelo animal de SCA6, el tratamiento con este microARN protegió a los ratones de la ataxia, los déficits motores y la degeneración de las células de Purkinje causada por a1ACT que contenía el tracto de poliglutamina expandido. Esto sugiere que los medicamentos identificados en este estudio también tienen el potencial de proteger contra la enfermedad SCA6. Sin emargo, serán necesarios estudios futuros para investigar el potencial terapéutico de estos fármacos.

Términos clave

Ataxia: La pérdida del control muscular, que conduce a una marcha anormal, cambios en el habla y movimientos oculares irregulares.

Cerebelo: Esta es un área primaria de patología en las ataxias espinocerebelosas. Esta región del cerebro se encuentra hacia la parte posterior del cráneo y, aunque pequeña en estatura, contiene la mayoría de las células nerviosas (las neuronas) en el sistema nervioso central. También contiene los circuitos que afinan nuestros movimientos, dándonos la capacidad de movernos con precisión.

Traducción: El proceso después de la transcripción donde el ARN se convierte en una secuencia de proteína.

Canal iónico: un complejo de proteínas que permite el movimiento de moléculas (iones) cargadas eléctricamente dentro y fuera de las membranas celulares, como en las células nerviosas.

Proteína: una molécula determinada por una secuencia específica de ADN. Estas moléculas tienen una función específica en las células, los tejidos y los órganos.

Neuronas de Purkinje: una clase de neurona del cerebelo. Son algunas de las células más grandes del cerebro. Ayudan a regular el movimiento fino. La pérdida / patología de las neuronas de Purkinje es una característica común en la ataxia cerebelosa.

 Gen: Una unidad hereditaria compuesta de ADN que controla total o parcialmente el desarrollo de rasgos específicos.

Herencia autosómica dominante: una condición que requiere solo una copia de un gen mutado para manifestarse

Les micro-ARN( miARN): son pequeñas secuencias de ARN monocatenario que no codificantes y que regulan la expresión génica.

Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unido s (FDA): La administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos es una agencia federal responsable de proteger la salud pública mediante la regulación de medicamentos y productos biológicos, además de la comida, los cosméticos, los dispositivos médicos, los productos del tabaco y los electrónicos que emiten radiación. Para una nueva droga, proteína terapéutica, vacuna, terapia celular o sangre / producto sanguíneo se comercialice en los Estados Unidos, debe probarse que es seguro y efectivo a satisfacción de la FDA y debe fabricarse de acuerdo con los estándares federales. La FDA asegura esto por revisar las pruebas realizadas por los fabricantes. La aprobación de la FDA significa que la FDA ha determinado que los beneficios del producto superan los riesgos conocidos para el uso apropiado.

Declaración de conflicto de intereses

El autor y el editor declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Cita del artículo revisado

Pastor, P. D. H., Du, X., Fazal, S., Davies, A. N. & Gomez, C. M. Targeting the CACNA1A IRES as a Treatment for Spinocerebellar Ataxia Type 6. Cerebellum 17, 72-77, doi:10.1007/s12311-018-0917-6 (2018).

Referencias adicionales

Miyazaki, Y., Du, X., Muramatsu, S. & Gomez, C. M. An miRNA-mediated therapy for SCA6 blocks IRES-driven translation of the CACNA1A second cistron. Sci Transl Med 8, 347ra394, doi:10.1126/scitranslmed.aaf5660 (2016).

Du, X. et al. Second cistron in CACNA1A gene encodes a transcription factor mediating cerebellar development and SCA6. Cell 154, 118-133, doi:10.1016/j.cell.2013.05.059 (2013).

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