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Snapshot: O que é terapia genética?

Terapia genética significa utilizar ácidos nucleicos para tratar uma desordem genética. Esses ácidos nucleicos podem ser desenhados em uma variedade de formas para alcançar um mesmo propósito terapêutico. Ferramentas de terapia genética podem ser utilizadas para corrigir um gene mutante através de uma das três formas:

  1. Expressão de uma cópia saudável do gene
  2. Silenciamento ou ativação do transcrito de um gene mutante
  3. Utilização de ferramentas de edição genética para reparar ou desligar o gene mutado.
Foto de um estetoscópio, por Negative Space no Pexels.com

Como a terapia genética é utilizada?

Doenças monogênicas, como algumas ataxias espinocerebelares (SCAs) são alvos excelentes para abordagens de terapia genética. Terapias genéticas são atualmente utilizadas em pesquisas em ataxia para estudar os mecanismos das doenças e para a aplicação terapêutica em ensaios pré-clínicos.

Terapia genética. 1. Um gene saudável, RNA de interferência ou ferramentas de edição gênica são “empacotados” em vírus adeno-associados (mas também podem ser entregues à célula somente como molécula de DNA ou em nanopartícula). 2. As partículas virais são injetadas no tecido de interesse. 3. O virus entra nas células e libera o material genético. A célula então se tornará saudável por uma das seguintes vias: 1) expressão do gene normal; 2) repressão do RNA mutante, ou 3) correção do gene mutante.
Visão geral da terapia genética, desenvolvida pela Stephanie Coffin com uso do Biorender.

Uma abordagem de terapia genética para resgatar o fenótipo em SCA1 envolve a expressão do gene saudável, ataxina-1-like, que compete com a proteína ATXN1 mutante pela formação de complexos proteicos. Esse trabalho, conduzido por Keiser e colaboradores em 2016, mostrou o resgate fenotípico em um modelo de camundongo de SCA1.

Existem duas tecnologias comuns utilizadas para o silenciamento ou inativação de genes relacionados a doenças: RNA de interferência (RNAi) ou oligonucleotídeos antisenso (ASOs). As estratégias de RNAi utilizam pequenas moléculas de RNA para silenciar a expressão de transcritos-alvo de RNA mutante, enquanto os ASOs são moléculas de DNA usadas para silenciar ou corrigir transcritos de RNA mutante. Ambas as abordagens terapêuticas estão sendo testadas em SCAs. Por exemplo, Carmo e colaboradores mostraram em 2013  que a utilização de RNAi tendo como alvo o gene que causa SCA3, ATXN3, reduziu longitudinalmente os níveis de ATXN3 mutante. Veja o SCAsource snapshot sobre ASOs para maiores informações sobre seu uso em SCAs.

A ferramenta mais comum de edição genética é o sistema CRISPR/Cas9, que utiliza um guia de RNA para direcionar a enzima nuclease Cas9 para a região do genoma a ser editada. Desse modo, o gene mutante pode ser removido ou corrigido. Ainda é cedo para essa tecnologia ser considerada como potencial terapêutico, devido aos desafios enfrentados para a inserção do sistema na célula e os riscos de edição de genes não-alvos.

Como a terapia genética é entregue à célula?

Um dos aspectos mais difíceis da terapia genética é a inserção das diversas moléculas necessárias nas células de interesse. Um método comum é através da utilização de vírus. Nesse método, o ácido nucleico é transferido para as células doentes através de um vetor, que é um vírus que foi modificado para a retirada dos componentes virais. Os vetores virais mais comuns atualmente utilizados na terapia genética são os vírus adeno-associados (AAVs). Outros métodos de inserção incluem vetores não-virais, como moléculas de DNA e nanopartículas.

Qual a durabilidade da terapia genética?

A inserção dos produtos da terapia genética por meios virais promove uma expressão longitudinal do ácido nucleico, enquanto a inserção direta da molécula de DNA ou nanopartículas resulta em uma expressão transiente do ácido nucleico e, portanto, tipicamente requer um tratamento contínuo.

Gostaria de aprender mais sobre terapia genética? Dê uma olhada no conteúdo (em inglês) dos sites do National Institutes of Health e KidsHealth.

Snapshot escrito por Stephanie Coffin e editado por Dr.Hayley McLoughlin. Inicialmente publicado em 23 de agosto de 2019. Traduzido para o português por Priscila P. Sena.

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