La recherche avance rapidement pour traiter les troubles neurologiques héréditaires de tous types, y compris les ataxies spinocérébelleuses. SCAsource a déjà étudié la science derrière la thérapie ASO. Ces maladies partagent une théorie commune selon laquelle la mutation de l’ADN conduit à la formation d’une protéine altérée qui est toxique. La thérapie ASO est destinée à arrêter la formation de la protéine toxique en « tirant sur le messager ».

Qu’est-ce qui est impliqué dans ces essais cliniques?

Pour voir ce qui pourrait arriver dans les essais cliniques d’ataxie, regardons les essais d’ASO qui se déroulent actuellement dans les maladies polyglutamines apparentées. Dans la maladie de Huntington (HD), deux programmes sont actuellement en cours d’essais cliniques. Les autorités réglementaires considèrent les ASO comme des médicaments et exigent que le produit soit à la fois sûr et efficace chez les patients.

Les ASO ne peuvent pas être administrés sous forme de pilules et ils sont actuellement injectés dans le liquide céphalo-rachidien. C’est ce qu’on appelle l’administration intrathécale pour obtenir le médicament directement dans l’espace liquide où il peut retourner dans le cerveau. Les patients des études de phase 1 en HD sont invités à effectuer jusqu’à 7 injections et un programme de phase 3 nécessite des injections tous les deux mois pendant 2 ans. Cela implique un grand engagement envers l’étude et demande beaucoup aux patients et à leurs familles.

La seule étude publiée en double aveugle de phase 1 contrôlée contre placebo en HD (Tabrizi et al., New England Journal of Medicine, 2019) a identifié qu’une série de 4 injections étaient sans danger. Ils ont mesuré les changements de la « mauvaise » protéine dans le liquide céphalo-rachidien comme une preuve de concept que les ASO pourraient abaisser les niveaux de protéines. La bonne nouvelle, c’est qu’ils ont constaté une réduction liée à la dose de cette protéine d’environ 40%. Les patients de cette étude se sont vu proposer des injections mensuelles « en ouvert », ce qui a montré une réduction de 60 % de la protéine anormale selon une présentation récente. Les extensions en ouvert sont lorsque les patients peuvent continuer à prendre un médicament après la fin de la période d’essai clinique.

Alors, que signifie le succès ?

Les études de phase 3 actuellement en cours dans la MH sont conçues pour voir s’il y a un ralentissement de la progression de la maladie. Ceci est mesuré en évaluant le changement des symptômes moteurs, cognitifs et comportementaux au fil du temps. Les changements se produisent lentement en HD et SCA. Par conséquent, un grand nombre de patients sont nécessaires sur une période d’étude relativement longue.

En fin de compte, une étude réussie qui montre un ralentissement de la progression de la maladie signifie probablement que les patients ne connaîtront aucune amélioration évidente pendant le traitement et qu’ils continueront à présenter des symptômes progressifs au fil du temps. Espérons que ce sera à un rythme plus lent par rapport au groupe placebo. Puisqu’il n’y a aucun traitement disponible pour SCA ou HD, ce sera le bienvenu. Il n’est en aucun cas considéré comme un remède ou susceptible d’arrêter la progression. Les vrais remèdes en médecine sont rares, où un remède est défini comme une maladie mettant fin aux médicaments.

Dans la communauté de la recherche HD, nous posons des questions qui incluent :

1. Est-ce une bonne idée de réduire la bonne protéine qui fait partie de notre chimie cérébrale normale ? Dans l’étude de phase 3 actuelle, l’ASO réduit à la fois la « bonne » et la « mauvaise » protéine HD. Un autre programme de la phase 1 utilise un ASO qui ne fait que réduire la «mauvaise» protéine.
2. Quel est le meilleur moment pour utiliser la thérapie ASO ? Étant donné que ces conditions sont associées à des dommages et à des pertes de cellules nerveuses, il est logique d’utiliser ces types de thérapie très tôt, avant même que les dommages ne surviennent. Cela signifie que les patients présentant des symptômes modérés ou avancés peuvent ne pas être de bons candidats pour le traitement par ASO.
3. Devrions-nous envisager un traitement chez les personnes qui ont subi des tests génétiques prédictifs avant le début des symptômes ? Cette question est activement débattue, mais il est trop tôt pour en tenir compte. Nous devons montrer que les ASO sont sûrs et efficaces chez les patients symptomatiques. Nous devons avoir de bonnes mesures pour déterminer si les traitements fonctionnent. Les autorités réglementaires ont exigé des preuves que les traitements ont un effet positif sur la vie des patients. Cela peut être difficile à démontrer dans une courte étude. Nous devons considérer qu’il faut des décennies aux patients pour obtenir ces maladies: ralentir ou arrêter cela pourrait prendre aussi longtemps.

Nous ne pouvons trouver les réponses à ces questions que dans les essais cliniques. Ces essais visent à améliorer la qualité de vie des gens. Pour ce faire, nous avons besoin d’informations de vraies personnes atteintes de ces maladies, et pas seulement de modèles de maladie. Il s’agit d’un processus qui prendra du temps mais nous dira quelle approche est la plus prometteuse et mérite d’être poursuivie plus rapidement. Ainsi, les patients et les familles à ce stade sont tout aussi importants que les chercheurs en blouse de laboratoire travaillant ensemble pour traiter ces maladies.

Si vous souhaitez en savoir plus sur les essais cliniques, consultez cette ressource de la FDA ou notre précédent article sur le sujet.

Écrit par le Dr Mark Guttman, Édité par le Dr Ray Truant, Traduction française par: L’Association Alatax, Publication initiale: 13 décembre 2019