Lembra da proteína VDAC1 (canal aniônico dependente de voltagem 1) que eu mencionei ser marcada por parkin para ser degradada? Então, ela exerce um papel importante, determinando quais íons podem entrar e sair da mitocôndria.

Quando as mitocôndrias estão saudáveis, elas estão em um estado polarizado, o que significa que o conteúdo interno está carregado negativamente, em comparação ao ambiente externo carregado positivamente. Essa diferença de carga é o que permite VDAC1 a realizar seu papel de forma efetiva na movimentação dos íons. Por outro lado, quando as mitocôndrias estão doentes ou danificadas, elas se tornam despolarizadas, com um conteúdo interno carregado positivamente.

Cientistas induziram essa despolarização em células saudáveis para entender o que acontece em uma pessoa comum. Eles descobriram que a mitocôndria danificada recruta parkin para marcar VDAC1 e a própria mitocôndria para a mitofagia mediada por parkin.

Para acessar de forma precisa o que acontece em um paciente de SCA3, foram obtidas amostras de pele de pessoas com mutação no gene que causa SCA3. Os pesquisadores confirmaram as observações em células de pacientes com SCA3 através do uso de modelos de camundongo que também contêm a mutação que causa SCA3. Os resultados obtidos nos dois modelos foram similares, então serão resumidos com a utilização de “células de SCA3” como um termo geral para os dois modelos.

Os pesquisadores descobriram em células de SCA3 que, diferente do que ocorre em modelos saudáveis, parkin não era recrutado para mitocôndrias despolarizadas. Em vez disso, eles observaram que a proteína mutante ataxina-3 estava removendo as marcações de ubiquitina da proteína VDAC1, em um processo chamado deubiquitinação. Isso significa que as mitocôndrias danificadas não estavam sendo destruídas e VDAC1 estava permitindo a entrada de grande quantidade de soluto, como água e sal. Esse aumento de líquido na mitocôndria faz com que ela inche e exploda, o que leva à morte celular e neurodegeneração.

Para confirmar essa teoria de retenção de água pela mitocôndria, os pesquisadores analisaram o formato e o tamanho das mitocôndrias. Eles descobriram que os pacientes com SCA3 têm mais mitocôndrias fragmentadas e circulares em comparação com indivíduos sem SCA3. Os pesquisadores também descobriram uma menor produção de energia e células menos saudáveis em pacientes com SCA3.

Esses métodos confirmatórios mostram que as mitocôndrias em SCA3 estavam doentes e em processo de destruição, a mitofagia não foi responsiva em condições de estresse, e a morte celular foi iniciada. Esses achados sugerem que as células de SCA3 encontram uma maneira de contornar o uso de parkin para eliminar as mitocôndrias danificadas.