NAF has launched a petition on Change.org calling on the FDA to prioritize treatment options for rare diseases with urgent unmet needs, including Spinocerebellar Ataxia (SCA).
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Snapshot: O que é um oligonucleotídeo antisenso (ASO/AON)?

Oligonucleotídeos antisenso (em inglês “antisense oligonucleotides” – ASOs ou AONs) são pequenas moléculas que podem ser usadas para prevenir ou alterar a produção de proteínas. As proteínas são os “trabalhadores” da célula e coordenam a maior parte dos processos celulares. A formação de proteínas geralmente consiste em duas etapas: primeiro, um gene específico codificador de proteína é convertido em uma molécula de instruções chamada de RNA mensageiro (mRNA). O mRNA carrega a informação daquele gene para o compartimento celular onde as proteínas são montadas. Nesse compartimento, a informação trazida pelo mRNA é então convertida em proteína. Os ASOs são curtos pedaços de DNA fita única complementares a uma sequência específica de mRNA. Baseado no tipo de modificação química, um ASO pode ter dois efeitos diferentes no mRNA. Algumas modificações de ASOs acionam a destruição do mRNA. Isso vai resultar na perda da proteína correspondente. Outras modificações podem mascarar certas partes do mRNA, levando a uma versão alterada da proteína.

Como os ASOs agem no corpo humano. Imagem criada por Larissa Nitschke, com o uso do BioRender.

A maioria das ataxias espinocerebelares (em inglês “spinocerebellar ataxias” – SCAs) é causada pela acumulação de proteínas tóxicas em algumas regiões do cérebro. O objetivo principal dos tratamentos com ASOs em SCAs é, portanto, prevenir a produção de proteínas tóxicas. Um exemplo é o trabalho do grupo do Dr. Harry Orr na Universidade de Minnesota. Seu grupo estuda a ataxia espinocerebelar do tipo 1 (SCA1), que é causada pela acumulação tóxica da proteína ataxina 1. Injeções de ASOs em um modelo animal de SCA1 diminuiu os níveis de ataxina 1 e recuperou os sintomas de descoordenação motora característicos da SCA1. Uma outra forma de utilizar os ASOs no tratamento de SCAs é através da modificação da informação contida no mRNA a fim de produzir uma versão modificada da proteína. Essa abordagem tem sido testada na ataxia espinocerebelar do tipo 3 (SCA3), em que uma expansão do gene ataxina 3 torna tóxica a proteína resultante. O grupo da Dr. van Roon-Mom na Holanda, por exemplo, utilizou ASOs para remover apenas o trecho expandido da ataxina 3, permitindo que a proteína resultante mantivesse sua estrutura e função intactas.

Ambos os estudos, assim como outros estudos realizados para diferentes tipos de SCA, enfatizam o potencial uso de ASOs como terapêuticos em SCAs. Apesar de grande parte das pesquisas para o uso de ASOs em SCAs ainda estar em fase pré-clínica, o uso de ASOs já foi aprovado pela agência de Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) para o tratamento de outras doenças, como a distrofia muscular de Duchenne e a atrofia muscular espinhal. Mais ensaios clínicos terão de ser realizados para avaliar o benefício terapêutico dos ASOs em pacientes com SCA.

Se você quiser saber mais sobre oligonucleotídeos antisenso, dê uma olhada nesse artigo (em inglês) no HDBuzz sobre o desenvolvimento de ASOs para terapia na doença de Huntington.