“¿De dónde vienes, adónde fuiste?”: Midiendo la progresión de la enfermedad en SCA1, 2, 3 y 6

El diseño de ensayos clínicos para enfermedades raras como las ataxias espinocerebelosas (SCA) requiere que conozcamos la línea de tiempo de la progresión de la enfermedad. No obstante, seguimos sin saber cómo cambian los síntomas de la ataxia inmediatamente antes y después de su inicio, un periodo crucial para la intervención. Jacobi y sus colegas estudian la progresión de la SCA1, la SCA2, la SCA3 y la SCA6 desde 20 años antes del inicio de la enfermedad hasta 25 años después. Ellos evidenciaron que los cambios más rápidos en los síntomas se producen entre el inicio de la ataxia y los 10 años posteriores. La SCA1 fue la enfermedad que progresó más veloz, seguida de la SCA2 y la SCA3 (que fueron muy similares) y, por último, la SCA6. Al definir el curso del tiempo de la enfermedad e identificar el periodo en que se producen los cambios más rápidos, estos científicos nos ayudan a determinar el momento más efectivo para intervenir con tratamientos.

Para profundizar en la investigación, los investigadores analizaron los datos de dos estudios europeos que realizaron un seguimiento a pacientes con SCA1, SCA2, SCA3 y SCA6 durante un extenso periodo. Estos dos estudios proporcionan información complementaria. El estudio «EUROSCA» realizó un seguimiento de los pacientes después del inicio clínico de la enfermedad durante alrededor de 4 años. El estudio «RISCA» analizó a personas con riesgo de padecer estas enfermedades. Sabemos quiénes corren el riesgo de padecer estas enfermedades porque estas se heredan de forma dominante, lo que significa que, si uno de tus padres tiene la enfermedad, hay un 50 % de probabilidades de que también la desarrolles. La SCA1, la SCA2, la SCA3 y la SCA6 están causadas por una expansión en la longitud de la secuencia CAG en el gen causante de la enfermedad. Las personas desarrollan las SCAs previamente mencionadas cuando el tamaño de la secuencia CAG supera un determinado umbral. Por lo tanto, el estudio RISCA incluyó a personas con secuencias CAG suficientemente grandes, los cuales desarrollarán la enfermedad, pero que aún no muestran síntomas. Combinando estos dos estudios, Jacobi y sus colegas obtuvieron datos de 677 participantes para determinar cuándo aparecen los síntomas de la ataxia y con qué velocidad empeoran.

Los científicos evidenciaron que cada uno de los subtipos de SCA progresa de distinta manera, lo que significa que los médicos deben estar bien informados sobre cada subtipo para proveer un mejor tratamiento a los pacientes. Además, estas enfermedades no progresan de manera lineal, ya que no cambian al mismo ritmo durante el curso de toda la enfermedad. Por lo tanto, debemos prestar atención a la etapa de la enfermedad en la que se encuentra el paciente para saber con qué rapidez pueden progresar sus síntomas. Para estudiar la progresión de estas enfermedades, los autores utilizan cuatro pruebas:

1. La Escala para la Evaluación y Calificación de la Ataxia (SARA): una medición de la severidad de la ataxia que considera la marcha, la postura, y la coordinación de movimientos. Un mayor puntaje indica una ataxia más severa.
2. Un subconjunto de SARA llamado SARAaxial en el cual solo se incluyen las mediciones de la marcha, la postura, la sedestación, y alteraciones en el habla. Esto significa que no se consideran los cambios en la coordinación mano-pie, ya que se encuentran alejados del eje central del cuerpo y, por lo tanto, no están relacionados al eje.
3. El Índice Funcional de SCA (SCAFI): Una prueba que mide la velocidad de la marcha, el habla, y la coordinación. Un único puntaje es asignado basado en el rendimiento de las tres áreas.
4. El Inventario de los Signos No Ataxicos (INAS): una medida aproximada de síntomas neurológicos no atáxicos; es decir, síntomas distintos al deterioro de la coordinación. Algunos ejemplos son los cambios en las acciones reflejas (que pueden ser hiperactivas o hipoactivas), la atrofia muscular (desgaste de los músculos), la distonía (movimientos involuntarios) y los cambios sensoriales y cognitivos.

El uso de cuatro pruebas permite a los investigadores analizar múltiples aspectos de las enfermedades y determinar el grado en que cada prueba capta los cambios en los síntomas. Esto se denomina sensibilidad de la prueba.

Esto es lo que descubrieron: en SCA1, SCA2, SCA3 y SCA6, los síntomas representados por SARA, SARAaxial y SCAFI cambian muy lentamente durante los 10-15 años previos al inicio de la ataxia. Aquí, el inicio se define como la aparición de cambios evidentes en la forma de caminar del individuo. Desde el momento del inicio de la ataxia hasta 10 años después, los síntomas empeoran rápidamente. Es aquí donde el curso de la enfermedad comienza a diferenciarse entre los subtipos de SCA:

• En SCA2 y SCA3, la tasa de cambio de los síntomas vuelve a ralentizarse hasta el final del periodo de estudio, que es 25 años después del inicio de la enfermedad. En la SCA1, el puntaje de SARA sigue aumentando, lo que indica un empeoramiento de la ataxia, a un ritmo regular hasta el final del estudio. Esto indica que, en SCA1, SCA2 y SCA3, las pruebas SARA, SARAaxial y SCAFI funcionan bien para detectar cambios en la severidad de los síntomas, incluso en las etapas más avanzadas de la enfermedad.
• En SCA6, a los diez años después del inicio, los síntomas medidos por estas tres pruebas comienzan a cambiar más lentamente y luego se estabilizan, lo que significa que no cambian en absoluto. Esto sugiere que las pruebas no logran seguir captando los cambios en la severidad de la SCA6 en etapas avanzadas.

Esto nos lleva a la cuarta prueba, INARS. En comparación con los pacientes con SCA1, SCA2 y SCA6, los pacientes con SCA3 obtuvieron mejores resultados en la prueba INARS durante el estudio. Por el contrario, el puntaje INARS cambió de manera similar a las otras tres pruebas en los pacientes con SCA1, SCA2 y SCA6. Esto sugiere que la prueba INARS no captaría muy bien los síntomas no atáxicos de los pacientes con SCA3. En general, estos hallazgos resaltan que las SCA no progresan de forma lineal y que se debe considerar cuidadosamente el curso temporal único de cada enfermedad. Además, es importante señalar que estas pruebas son estimaciones de la severidad de la enfermedad y deben tratarse como tales: no pueden captar perfectamente el alcance total de los cambios relacionados con la enfermedad en todas las etapas de progresión para todos los subtipos de SCA.

Después de establecer el curso temporal de la progresión de la enfermedad, los autores buscaron factores asociados a una progresión más rápida de la enfermedad según el puntaje de SARA. Al observar el tamaño de la secuencia CAG en el gen mutado, evidenciaron que cuanto más grande era, más rápida era la progresión de la enfermedad en SCA1, SCA2 y SCA3, pero no en SCA6. Curiosamente, el impacto del tamaño de la secuencia CAG en la progresión de la enfermedad apareció en momentos diferentes en SCA1, SCA2 y SCA3. En la SCA1 y la SCA3, una secuencia CAG mayor se asoció con una progresión más rápida de la enfermedad a partir de los 5 años tras el inicio de la enfermedad. En SCA2, esta relación se observó antes, al inicio de la enfermedad. El sexo no tuvo ninguna relación con la progresión de la enfermedad. Estos hallazgos son intrigantes porque los previos estudios solo investigaban la conexión entre el tamaño de la secuencia CAG y la progresión de la enfermedad después de su inicio. Aquí, los autores nos ofrecen un panorama más completo de la progresión de la enfermedad mediante el seguimiento de los participantes antes del inicio de la enfermedad.

En resumen, este estudio confirmó los previos esfuerzos que demostraban que la SCA1 era la que progresa más rápido y la SCA6, la más lenta, con SCA2 y SCA3 situados en el medio. Las diferencias en la progresión de la enfermedad, capturadas por SARA, SARAaxial, SCAFI e INARS, son fundamentales a la hora de evaluar los síntomas de los pacientes. Cabe señalar que, este estudio solo utilizó una muestra europea, limitando la caracterización de la progresión de la enfermedad en poblaciones no europeas. Estudios futuros podrían aprovechar las evaluaciones de la severidad de la enfermedad más allá de las descritas aquí. Por ejemplo, científicos están investigando marcadores de la enfermedad detectados mediante análisis de sangre o resonancia magnética, denominados como biomarcadores. Estas son mediciones de los cambios biológicos que se producen de manera interna en el cuerpo del paciente, en lugar de la manifestación externa de los síntomas. La combinación de las evaluaciones cualitativas de la severidad de la enfermedad (SARA) con pruebas basadas en el rendimiento (SCAFI) y biomarcadores en una amplia población de pacientes nos ayudará a obtener un panorama más completo de la enfermedad y a determinar el momento más efectivo para intervenir.