A lista de empresas farmacêuticas que direcionaram a sua atenção para as ataxias tem aumentado ao longo da última década. Isto se deve ao promissor avanço nas terapias de silenciamento de genes direcionadas às ataxias hereditárias, que são causadas por proteínas ou RNAs mutantes tóxicos, como por exemplo, as ataxias espinocerebelares causadas por poliglutaminas. Dado que tais terapias visam diretamente as causas destas doenças, têm o potencial de serem “modificadoras da doença”. Isso significa que elas poderiam, potencialmente, prevenir a perda de neurônios. Aplicados suficientemente cedo, mesmo antes do início dos sintomas de ataxia, têm a promessa de prevenir ou retardar completamente o início dos sintomas. As avaliações clínicas atuais, no entanto, não são sensíveis a alterações nestas fases iniciais da ataxia. E é aí que entra a imagem – para fornecer uma janela para o cérebro sem craniotomia (perfurar um buraco no crânio)!

A ressonância magnética nos permite medir a perda de tecido no cérebro. A perda de tecido cerebral é o ponto final de uma cascata de eventos celulares que acontecem quando você tem ataxia. Além disso, os métodos avançados de ressonância magnética fornecem aos investigadores informações sobre eventos que precedem a perda de tecido, tais como alterações na estrutura a nível microscópico, química e função do cérebro. O potencial das medidas de imagem não invasivas para nos informar de forma confiável sobre alterações precoces no cérebro foi demonstrado por vários grupos a partir do final dos anos 90. No entanto, qualquer biomarcador que será utilizado em ensaios clínicos precisa ser avaliado no ambiente do ensaio. Em ensaios clínicos, os mesmos protocolos de coleta de dados são utilizados em muitos grupos de pesquisa para recolher e combinar dados do maior grupo de pacientes possível.

O estudo READISCA EUA-Europa (Clinical Trial Readiness for SCA1 and SCA3) foi concebido precisamente com este objetivo, para validar medidas de resultados e se preparar para ensaios no pipeline terapêutico de SCAs. O READISCA foi lançado em 2018 com financiamento dos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA. A neuroimagem é um foco importante no estudo READISCA. Esse estudo é longitudinal, onde os participantes com SCA1 ou SCA3 precoce ou aqueles que estão em risco de SCA1 ou SCA3 com base no seu histórico familiar são submetidos a consultas de imagiologia anualmente. Os indivíduos em risco são testados para SCA1 ou SCA3 e têm a opção de serem informados ou não sobre o seu estado genético. Os participantes em risco que não carregam a mutação SCA servem como controles saudáveis correspondentes aos indivíduos afetados. Os dados são analisados de forma duplo cego para o diagnóstico, tal como num ensaio terapêutico. O cegamento de dados ocorre quando os pesquisadores que analisam os dados não são informados se a imagem que estão vendo é de uma pessoa saudável ou com ataxia. É uma forma de os pesquisadores minimizarem qualquer intervenção na análise de dados. Os resultados quantitativos são extraídos dos dados de imagem, uma vez que as leituras radiológicas padrão não são utilizáveis como biomarcadores.

Chandrasekaran e colaboradores publicaram recentemente as primeiras análises dos dados de imagem READISCA coletados no início do estudo, ou seja, na primeira visita dos participantes, que serve de referência para visitas posteriores. Consistente com estudos anteriores, mostraram que as alterações no cérebro das pessoas são detectáveis pela ressonância magnética, mesmo na fase anterior aos sintomas de ataxia. Entre as muitas medidas de ressonância magnética, a concentração de um neuroquímico (creatina total na ponte) distinguiu melhor os portadores da mutação SCA1 dos controles saudáveis correspondentes. Uma medida de microestrutura (difusividade de um trato neural importante que conecta o cerebelo à medula) identificou melhor os portadores da mutação SCA3 de controles saudáveis correspondentes. É lógico que as mudanças químicas e microestruturais ocorreriam antes das mudanças estruturais na sequência neurodegenerativa de eventos.

Além disso, o estudo mostrou que as métricas de ressonância magnética estão fortemente associadas a diversas medidas de resultados clínicos, incluindo resultados relatados pelos pacientes. Conseqüentemente, essas medidas de ressonância magnética não invasivas refletem resultados clinicamente significativos para os pacientes.

O estudo READISCA é um marco importante para a pesquisa da ataxia. O READISCA demonstrou a viabilidade de coletar vários tipos de dados complexos de ressonância magnética com uma abordagem de pesquisa comum em vários locais de estudo. Este é um passo essencial para a utilização destas técnicas de imagem nos próximos ensaios clínicos.

Resumindo, esta pesquisa identificou os marcadores de RM mais sensíveis à patologia cerebral precoce na SCA1 e SCA3. Isto abre a possibilidade de detectar efeitos de doenças nos cérebros dos indivíduos antes do início da ataxia. Essa capacidade pode ajudar a inscrever pacientes em ensaios clínicos, mesmo antes do início dos sinais e sintomas de ataxia. Estas medidas objetivas de imagem também serão importantes para testar a eficácia dos tratamentos nos próximos ensaios clínicos. A investigação publicada neste artigo é apenas o primeiro passo, uma vez que as próximas análises de longo prazo da READISCA serão ainda mais importantes para atingir estes objetivos.